清華新聞網(wǎng)2月2日電 光甘草定（Glabridin）是來(lái)源于光果甘草（Glycyrrhiza glabra）的異黃烷類(lèi)植物天然產(chǎn)物，因其顯著的抗氧化、抗炎和抑制酪氨酸酶活性而在醫(yī)藥和化妝品領(lǐng)域備受關(guān)注，被稱(chēng)為“美白黃金”，2021年被收錄進(jìn)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《已使用化妝品原料目錄（2021年版）》。在皮膚護(hù)理應(yīng)用中，光甘草定可有效抑制黑色素生成、減輕炎癥反應(yīng)并緩解氧化應(yīng)激；在藥理研究中，其在心血管保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)及代謝調(diào)控等方面亦展現(xiàn)出潛在價(jià)值。
盡管光甘草定的市場(chǎng)需求巨大，但其供應(yīng)仍受限于植物提取物固有的低含量（僅占甘草根干重的0.08-0.35%）。當(dāng)前植物提取的生產(chǎn)方式不僅限制了產(chǎn)業(yè)化規(guī)模，還造成野生資源枯竭與生態(tài)破壞。同樣在2021年，甘草已被列入《國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生植物名錄》二級(jí)保護(hù)植物、《國(guó)家重點(diǎn)保護(hù)野生藥材物種名錄》二級(jí)保護(hù)物種。因此，光甘草定的生產(chǎn)方式亟需變革。生物制造雖是綠色可持續(xù)的解決方案，但光甘草定自20世紀(jì)70年代被分離鑒定以來(lái)，其復(fù)雜的生物合成途徑長(zhǎng)期未被完整解析，科研人員對(duì)其關(guān)鍵酶與調(diào)控機(jī)制也缺乏系統(tǒng)認(rèn)知，這嚴(yán)重制約了通過(guò)合成生物學(xué)與微生物細(xì)胞工廠(chǎng)實(shí)現(xiàn)其可持續(xù)、規(guī)?；a(chǎn)，也使之成為植物天然產(chǎn)物綠色制造領(lǐng)域亟待突破的重要研究對(duì)象。
1月31日，清華大學(xué)化工系李春課題組在《自然·通訊》（Nature Communications）期刊發(fā)表題為“揭示光甘草定生物合成迷宮狀網(wǎng)絡(luò)（Discover the maze-like network for glabridin biosynthesis）”的研究論文。團(tuán)隊(duì)首次完整解析了光甘草定的生物合成途徑，并實(shí)現(xiàn)在酵母中從頭合成，不僅為光甘草定合成生物制造提供了藍(lán)圖，更揭示了網(wǎng)絡(luò)型生物合成機(jī)制賦予微生物細(xì)胞工廠(chǎng)代謝韌性與效率，從而為復(fù)雜植物天然產(chǎn)物的合成開(kāi)辟新路徑。
光甘草定迷宮狀生物合成網(wǎng)絡(luò)
自2018年，課題組成員前往新疆、甘肅的7個(gè)地區(qū)，在不同季節(jié)采集光果甘草、脹果甘草、烏拉爾甘草資源，對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組分析，構(gòu)建出完善的甘草基因組數(shù)據(jù)庫(kù)。結(jié)合染色體級(jí)甘草基因組組裝與183個(gè)野生甘草轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，構(gòu)建了基于酶反應(yīng)規(guī)則的代謝路徑搜索算法，識(shí)別出13條可能的合成路線(xiàn)，涵蓋21種關(guān)鍵中間代謝物。結(jié)合代謝組驗(yàn)證與功能篩選，發(fā)現(xiàn)了4類(lèi)具異黃烷修飾活性的關(guān)鍵酶，包括紫檀素還原酶(pterocarpin reductase)、異戊烯基轉(zhuǎn)移酶(prenyltransferase)、氧化環(huán)化酶(oxidative cyclase)和O-去甲基酶(demethylase)。這些酶通過(guò)“保護(hù)-去保護(hù)”修飾邏輯，形成了一個(gè)多分支、互聯(lián)互通的“梯形”修飾網(wǎng)絡(luò)，揭示了此前未被認(rèn)識(shí)的多路徑合成網(wǎng)絡(luò)。該發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了線(xiàn)性合成途徑的傳統(tǒng)認(rèn)知，顯著提升了代謝路徑的魯棒性與產(chǎn)物收率。通過(guò)物種間的比較，解析了光甘草定只在光果甘草中高效合成的遺傳機(jī)制與物種間異黃酮合成途徑的進(jìn)化差異。
課題組進(jìn)一步將17個(gè)異源基因模塊化導(dǎo)入釀酒酵母中，實(shí)現(xiàn)了光甘草定的從頭合成，打破了長(zhǎng)期依賴(lài)天然提取的技術(shù)壁壘。本工作“動(dòng)態(tài)修飾—路徑重塑—穩(wěn)健輸出”的通用邏輯，為其他復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成路徑解析與微生物制造提供了新策略。
化工系李春教授與秦磊助理研究員、北京理工大學(xué)賈海洋教授與呂波副教授為本文共同通訊作者，清華大學(xué)化工系2025屆博士畢業(yè)生張震為論文的第一作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41467-026-68881-8
供稿：化工系
編輯：李華山
審核：黃思南
